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成人股骨头坏死的病因和发病机制

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成人股骨头坏死的病因和发病机制

分类:
论文摘抄
发布时间:
2018/04/23
【摘要】:
股骨头坏死(ONFH)又称股骨头缺血性坏死(AVN),是由于股骨头血运受到破坏,导致股骨头骨细胞发生坏死的一种病理状态,为骨科常见且治疗困难的疾病。我国于2006年综合国际骨循环研究会(ARCO)及美国骨科医师学会(AAOS)建议,将ONFH定义为:股骨头血供中断或受损,引起骨细胞及骨髓成分坏死及随后的修复,继而导致股骨头结构改变、塌陷、关节功能障碍的疾病。?  ONFH好发于20——50岁的中青
  股骨头坏死(ONFH)又称股骨头缺血性坏死(AVN),是由于股骨头血运受到破坏,导致股骨头骨细胞发生坏死的一种病理状态,为骨科常见且治疗困难的疾病。我国于2006年综合国际骨循环研究会(ARCO)及美国骨科医师学会(AAOS)建议,将ONFH定义为:股骨头血供中断或受损,引起骨细胞及骨髓成分坏死及随后的修复,继而导致股骨头结构改变、塌陷、关节功能障碍的疾病。
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  ONFH好发于20——50岁的中青年,其中60%以上的病例为双侧病变,男性与女性之比约为4:1。据统计,美国每年有15 000——20 000个新发病例,而在亚洲国家,由于过量饮酒和滥用激素,发病率更高。由于ONFH早期症状轻微,病变隐匿,易被患者和医生忽视,因此明确诊断时多为晚期,从而丧失保留股骨头等早期治疗的最佳时机,不得不接受人工关节置换手术。因此,了解ONFH的病因和发病机制,进行针对性的预防和治疗显得尤为重要。
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  一、 病因
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  可能导致ONFH的原因很多,常见的如创伤、过量饮酒、滥用激素,以及一些血液性疾病等,部分原因不明的为特发性。根据导致坏死的机制不同,可将其病因归纳为创伤性和非创伤性两大类。
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  (一) 创伤
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  创伤是导致ONFH的最常见原因。常见的如股骨颈骨折、股骨头骨折、髋关节脱位等。创伤导致股骨头血运中断8h即可出现坏死。ONFH的发生于损伤部位、损伤类型、骨折移位程度及治疗时机的选择等有关。
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  头下型和经颈型等囊内型股骨颈骨折可直接损伤上骺血管、圆韧带血管,或形成关节内血肿,增加囊内压,从而阻断关节囊的血液供应和回流,因此容易发生ONFH;文献报道发生率为11%——45%。骨折有移位者ONFH发生率是无移位者的两倍多,而基底型等囊外骨折以及股骨转子间骨折ONFH的发生率则很低。年龄和性别与创伤性ONFH发生有一定的相关性。Loizou与Parker对接受内固定治疗的1023例股骨颈囊内型骨折进行随访分析,发现年龄<60岁者20.6%发生ONFH,60——80岁者为12.5%,而>80岁者仅为2.5%,提示年轻患者出现ONFH的可能性较大。囊内骨折有移位时,女性有11.4%发生ONFH,而男性则较低,仅为4.9%。以往认为,股骨颈骨折复位和手术时机对ONFH的发生有显着影响,然而多个大样本的长期观察结果并未支持这一观点。可能的原因是股骨头血供在受伤当时即已被破坏,因此是否发生ONFH与骨折复位时间并无相关。
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  髋关节脱位时股骨头圆韧带血管及关节囊血管均受到损伤,极易发生ONFH。外伤性髋关节脱位的类型与ONFH的发生有关联,后脱位者ONFH发生率较高,为10%——26%,而前脱位较低,为3%——9%。髋关节脱位的复位时机对ONFH的发生也有影响,伤后超过12h复位者ONFH的发生率为伤后<12h复位者的两倍多,所以对髋关节脱位应尽早复位,以减少ONFH的发生。股骨头骨折多在髋关节脱位时发生,如有移位,则ONFH的发生率大大增加,是无移位者的两倍,总体发生率可高达30%。
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  创伤性ONFH多发生于伤后2年内,但也可发生于伤后10年。因此伤后密切随访对于ONFH的早期治疗具有重要意义。
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  (二) 激素使用
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  糖皮质激素已被广泛用于治疗免疫性疾病、创伤、肿瘤等,约有40%的激素使用者最终可发生骨坏死。其中以ONFH最为常见。激素是非创伤性ONFH的最主要原因。占35%——40%。激素的用量、使用方法和使用时间长短与股坏死的发生明显相关。一般认为泼尼松累计用量超过2000mg就有可能发生骨坏死。在使用激素的头6个月。每日口服泼尼松10mg,ONFH发生风险会增加4.6倍。短期大剂量使用激素可明显增加骨坏死的风险,而有些病例使用小剂量激素也可发生ONFH。原发疾病采用不同激素治疗后发生骨坏死的可能性也不相同,白血病和淋巴瘤患者接受激素治疗后发生骨坏死的可能性也不相同,白血病和淋巴瘤患者接受激素治疗后ONFH的发生率为1%——10%,接受激素替代疗法的患者骨坏死发生率为2%,使用激素抑制排斥反应的骨髓移植患者约有10%发生骨坏死。而感染严重急性呼吸综合征(SARS)病毒并大量使用激素的患者,ONFH的发生率约为24%。系统性红斑狼疮或肾移植患者接受激素治疗后ONFH的发生率也很高。
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  目前对激素导致ONFH的确切机制尚未完全明确。研究发现,激素可导致成骨细胞、骨细胞凋亡,延长破骨细胞存活周期。此外,激素可导致血管内皮细胞损伤、凋亡,降低血管活性因子含量,抑制内皮细胞功能,抑制成血管化,促进血液高凝状态;最后,激素还可诱导骨髓成脂肪化,导致骨髓脂肪浸润,脂肪细胞肥大,压迫骨细胞,增加骨髓压力从而影响股骨头血运。此外,仅有部分接受激素治疗的患者发生ONFH,而且其原发病本身常可影响股骨头的血液供应。因此,在分析激素诱导骨坏死机制时,必须考虑到原发疾病和个体本身对激素的敏感性。
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  虽然有报道认为停用激素3年后仍可发生ONFH,但多数研究显示激素性ONFH多发生于激素使用后3——6个月内。提示激素对股骨头血运的影响存在时效性。因此,在激素使用过程中应密切随访,以早期发现ONFH。此外,激素性ONFH的病变通常发展迅速,因激素还可引起骨质疏松,导致坏死区软骨下骨强度下降,早期即可出现股骨头塌陷。
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  (三) 酒精
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  据国外报道酒精性ONFH占所有ONFH病历的20%——40%,发病比例仅次于激素性ONFH,其双侧发病率可高达73%。国内区域性流行病学报道显示,近年来酒精性ONFH的比例逐年降低,而激素性ONFH的比例则逐年上升并超过酒精性ONFH。酒精摄入量与ONFH发生率呈正相关,每周乙醇摄入量超过400ml,ONFH发生率较正常人高11倍。
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  酒精对骨细胞具有直接毒性,过度摄入可导致脂肪在肝脏沉积,如果每周乙醇摄入量为400ml,则至少有150ml蓄积在肝脏。在肝内沉积的脂肪可产生大量微小脂肪栓子,其可直接堵塞供应股骨头的血管,或在骨内水解为游离脂肪酸,引起血管内皮损伤,从而损害股骨头的血液供应。
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  (四) 器官移植
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  接受器官移植的患者可发生ONFH,骨坏死可发生于手术后3个月内,也可发生在晚期。研究发现,发生ONFH的器官移植患者通常要接受较高剂量的免疫制剂,尤其是糖皮质激素。因此,推测ONFH可能主要与免疫抑制剂的使用有关。肾移植患者早期单独使用大剂量激素抗移植排斥,ONFH的发生率在10%左右。联合使用环孢素后大大减少了激素使用量,可明显降低ONFH的发生率。Landmannz等的研究发现,应用非激素类免疫抑制剂物如环孢素后,ONFH发生率从8.06%降到1.04%。移植器官本身可能导致骨细胞坏死。骨髓移植也可增加ONFH的发生率。Fink等通过回顾性研究发现,1939例骨髓移植患者,其中96例发生骨坏死,60%累及股骨头。其原因可能与激素的应用有关,也可能与骨髓移植本身有关。
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  (五) 其他原因
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  ONFH还可能与以下因素有关,如减压病(Caisson,沉箱病),血红蛋白疾病如镰状细胞疾病、Caucher病、白血病、系统性红斑狼疮、血液透析、妊娠、血液高凝状态等。
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  此外,还有一些ONFH病例并无明确诱因,称为特发性ONFH,占非创伤性ONFH的15%——20%。
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  二、 病理学机制
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  (一)股骨头的血液供应
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  探讨ONFH的发生机制前必须先了解股骨头的血液供应特点。成人股骨头血液供应主要来自三个系统。主要的血供来源是来自于股动脉或股深动脉分支一旋股内、外侧动脉,其中旋股内侧动脉最重要。旋股内侧动脉绕股骨颈基底向后上与旋股外侧动脉连成关节外动脉网,由动脉网发出分支供应关节囊与大小转子。这些分支在股骨头颈交界处形成关节囊内滑膜下动脉网,由动脉网发出骺动脉穿透股骨颈皮质供应股骨头血供的2/3——4/5,主要是股骨头上外侧的大部分负重区。其次是股骨头圆韧带内的小凹动脉和内骺动脉,供应股骨头凹周围和内侧。最后是来自股骨干的髓内滋养动脉升支,仅提供股骨头血供的很小的一部分。
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  (二)骨微循环障碍机制
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  ONFH的基本病理机制为各种因素导致的骨细胞血液供应中断,但对其发生机制尚未完全明确。目前的假设包括血管直接损伤、血管内高凝、脂肪代谢异常、骨内压增高等。不管何种机制起作用,最终都影响到骨微循环。按照骨微循环障碍理论,根据作用环节不同,可分为血管因素、血管外因素和综合因素。血管因素可进一步分为骨外血管因素和骨内血管因素。骨外血管因素如骨折脱位等导致的股骨头血管损伤、血供中断,或动脉硬化、血管炎等直接导致骨细胞血供受损。骨内血管因素如激素、酒精等诱发的脂肪栓子造成动脉微栓塞或脂肪压迫等造成的静脉回流受阻,从而导致细胞损害。血管外因素可以是骨内的,如各种原因引起的骨髓水肿、骨髓脂肪细胞肥大压迫骨内压升高,微循环动脉灌注不足,骨细胞坏死;也可以是骨外的,如关节囊内骨折导致关节内血肿或积液形成,关节内压升高,影响股骨头血供。综合因素则为上述因素综合作用而导致骨细胞缺血,如激素性ONFH,既可通过脂肪细胞肥大压迫细胞,增加骨髓压等血管外机制起作用,也可通过血管内微脂肪栓子造成动脉栓塞等血管内机制起作用。多数情况下,一个致病原因可通过不同环节影响骨循环。
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  (三)遗传基因多态性
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  近年来遗传易感性因素在ONFH发病机制中的作用逐渐受到重视。研究表明,无论是使用激素,还是饮酒,并非所有人都会发生骨坏死,提示可能某些个体对上述物质非常敏感。研究发现,酒精性ONFH患者乙肝的乙醇脱氢酶的ADH2’1等位基因出现率明显低于肝硬化组。研究发现,具有ABCB1 3435TT表型的患者ONFH发生率明显较低,而且3435TT的P糖蛋白泵活性增加,从而可以增加一些特异组织的细胞内激素浓度。另外,一些学者则在血栓形成倾向和低纤溶能力的遗传基因上发现了一些证据。这些遗传多态性因素的识别有助于筛选高危患者,降低治疗风险。
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  (四)病理组织学进展过程
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  导致或诱导ONFH的因素众多,但一旦致伤因素启动后,其病理发展过程则比较一致。缺血后数小时,细胞开始损伤坏死,此时骨髓的组织学检查可发现细胞死亡、水肿和出血。骨髓水肿导致血窦、毛细血管阻塞,导致或加重血管内栓塞,从而出现间质水肿,间质水肿又加重了骨髓水肿,形成恶性循环。接下来出现的是巨噬细胞和中性核细胞浸润的炎性反应。这一阶段可在MRI上表现为股骨头内骨髓水肿信号。这个过程持续数天后方可表现为骨的坏死,组织学上显示为空的骨陷窝。此后出现组织修复过程,血管长入,巨噬细胞和破骨细胞进入病灶,清理坏死的骨髓和死骨,并伴随肉芽组织和纤维组织形成。在坏死区的周围,成骨细胞开始合成新骨,多数情况下新骨直接覆盖于坏死的骨小梁表面,此时组织学表现为骨小梁的增厚,X线或CT显示为围绕坏死区的硬化带出现,MRI的T2加权像上表现为典型的双线征,即坏死区外围的高信号水肿反应带和坏死边缘的低信号新生骨带。如果坏死区比较小,且不处于股骨头的主要负重区,病灶可能部分或完全修复,可以没有临床症状。较大的病灶,尤其是负重区病灶,预后通常较差。由于血管穿透能力有限,无法到达较大病灶的深部,因此深部修复中断,这些死骨可以出现碎裂骨折。在坏死区修复过程中,由于坏死骨吸收快于骨形成,或由于激素、废用等因素导致骨质疏松明显,坏死区骨强度明显不足,关节面下的骨小梁出现塌陷。塌陷初期,影像学表现为“新月”征,组织学表现为软骨下骨的分层。如未行治疗,将迅速出现股骨头扁平。由于应力改变,股骨头和髋臼的关节软骨细胞受损、死亡,关节间隙狭窄,最后在影像学上出现软骨下骨硬化、囊性变等晚期关节炎的表现。
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  股骨头的前外侧即股骨头负重区最常受累,预后较差:其他部位也可累及。非创伤性ONFH常表现为双侧,但双侧病变程度和发展速度可以不一致,其病理发展程度与症状也不同步。典型的ONFH病灶在病理组织学上可分成软骨、坏死区、增生反应区与正常区。虽然导致ONFH的病因可能并不一致或是多种因素共同作用,其病理过程也不尽相同,但其病理组织学表现基本一致。
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  总之,导致ONFH的因素众多,最常见的为创伤性、激素性、酒精性和特发性。骨微循环障碍是其基本病理机制,但其具体发病机制仍有待于进一步研究,遗传基因多态性是未来研究重点,将有助于筛选高风险患者,从而实现ONFH的有效预防和早期治疗。